这些天，《科学家开发出一种无创性大脑深部电刺激疗法，告别开颅时代》、《Cell发布重大成果：无创刺激大脑深部区域》等文章刷爆了我的朋友圈。作为一个开颅做脑深部电刺激手术的神经外科医生，看到这些题目竟一时无语凝噎，「想我刚过而立之年，房贷尚未还完，难道就要失业了吗…..」打开文章一看，还好还好，只是在小鼠上的实验，不带这样吓唬人的。不过这技术距离临床还有多远距离（我能不能撑到退休），带着这样的问题（和忐忑的心情），我终于阅读了6月1日发表在《Cell》上的原文（GrossmanN,BonoD,DedicN,etal.NoninvasiveDeepBrainStimulationviaTemporallyInterferingElectricFields.Cell.Jun1;(6):-.e16.doi:10./j.cell..05..）。
文章通讯作者，麻省理工的EdwardS.Boyden教授本来就是大名鼎鼎的人物，早年和斯坦福的KarlDeisseroth教授一起搞出了光遗传学技术。尽管借助光遗传学也可以控制大脑深部神经元的活动，但这需要向细胞中转染蛋白，另外光遗传学技术同样是一种侵入性的手段。
脑深部电刺激
目前临床上已经成熟应用的、侵入性的脑深部电刺激（Deepbrainstimulation,DBS）治疗，适应证包括帕金森病、震颤、癫痫和强迫症等等，需要做手术将电极植入到大脑的深部，并通过植入到体内的神经刺激器持续放电。它和经颅磁刺激、经颅直流电刺激等等都是采用物理手段刺激大脑、调控神经的方法。尽管DBS是脑外科手术中最安全的，但还是需要在颅骨上打开骨孔并穿刺大脑，所以存在颅内出血和感染等风险。
所以，Boyden团队搞出的无创刺激大脑深部的技术就成了大新闻。他同样是采用了自然界中最为普遍的现象——电。其实用电治病的历史其实远比我们想象的要早。早在多年前，古罗马医生ScriboniusLargus就利用电鳗的放电去缓解头痛和痛风，而从年电休克就开始用于精神疾病的治疗。尽管上世纪是分子生物学和化学药物大放异彩的时代，但世纪末DBS的横空出世提醒了我们大脑不仅是「化学汤」，更是一台「电子计算机」。脑深部电刺激能获得成功的原因很多，很重要的一点就是他能够将电刺激干预仅施加在我们所想要的位置上，而不会影响到大脑其他部分，这样就能在治疗疾病的同时避免副作用。事实上，目前已在临床应用、非侵入性的经颅磁刺激也可以作用到大脑深部，但不可避免的是表浅结构也会受到影响。
无创深部刺激如何实现
那么Boyden团队是怎么利用电来实现大脑深部的局部刺激？其空间准确性有多高？
Boyden团队的工作是基于神经元的一种特征，即神经元对于高频率（1KHz）电场振荡无反应，并利用了物理原理：两个频率相近的电磁波相遇时能部分相干并形成一个「包络」的电场，且该「包络」电场的频率为两者之差。例如一组Hz和另一组Hz的两组正弦交流电共同作用于大脑时，可以在某个位置形成10Hz的电场振荡，从而激活神经元。作者将其命名「时域相干」（temporalinterference,TI）刺激。
引自JacekDmochowski,。将两个高频且有很小频差的电场振荡（蓝色Hz的正弦波和红色Hz的正弦波）施加于头颅表面，在大脑深部两者相重叠的区域，形成了缓慢变换的「包络」，这种包络振荡的频率正好是上述两个电场频率之差10Hz。
文中作者首先建立数学模型，证明了这种刺激的可行性；然后在麻醉小鼠上进行了验证，也就是在小鼠头盖上特定的位置放置电极，形成2个电场，然后在大鼠脑内进行在体膜片钳的记录，发现TI刺激可以激发神经元的放电，且放电的频率与刺激差值一致。
其次，在计算机模型上证实TI刺激的位置可以通过改变电极位置和电流强度进行设置，然后在一个由生理盐水制作的组织模型上进行了验证。当然，在真实条件下，由于大脑和头颅各种组织的电学特性不一，计算出TI刺激准确位置的难度要远高于组织模型，即使是采用有限元分析，如何构建算法也是个问题。
再次，在小鼠上进行TI刺激海马的实验，以即刻早期基因c-fos作为神经元被激活的标志，发现TI刺激后该蛋白在海马处有表达，而海马上方的皮层处的c-fos几乎是无表达。这又从生物化学的角度证实了TI刺激的作用，并且证实其有一定程度的空间分辨率。
，研究组又进行了行为学的实验，在麻醉小鼠上施加刺激到运动皮层，可以观察到小鼠相应肢体的运动，而且在改变电刺激强度时可以刺激到不同的皮层区域，进而引起小鼠不同部位的运动。以下为视频。
离临床应用有多远
总的来说，这是一项非常有趣的研究，实现了无创刺激大脑深部结构，并且可以不影响周围的结构。这是生物医学和工科跨学科合作的成果，利用了「神经元对于高频刺激无反应」这一生理学现象，以及「波的相干」物理知识。尽管这两点并不高深，但研究者们创造性地将两者融合而实现了技术突破。
这项结果无疑是令人兴奋的，牛津大学功能神经外科医生TipuAziz教授认为这种仅需要两个信号源就实现了焦点刺激的方法是「fascinating」，他还说：「我能想象这项技术在未来有可能成为一项非侵入脑深部电刺激治疗技术。如果这项研究是在大动物上获得了成功，我会对此更加乐观。」
尽管该技术的前景如此美妙，但距离临床上的应用还有些远。目前临床上所采用的植入式脑深部电刺激技术，需要将电极准确定位到特定靶点，即使有毫米级的差异也会导致治疗失败。而上述的TI刺激技术，目前还很难在空间上达到如此的精度。领导这项研究的Boyden也承认这一点，他认为增加更多的电极可能会改进这一点。即便如此，该技术应用于人脑也是困难重重。纽约市立大学的Dmochowski在对本文的评论中称，与小鼠的头盖不同，人脑头皮上电极释放的电流会被皮肤和颅骨削弱，还会被脑脊液传导分散；另外如何验证TI刺激在人脑中作用的准确位置也很困难，无论是脑电图还是磁共振都没有这样的能力，即使采用建模计算也需要考虑个体解剖等很多复杂因素。美国埃默里大学精神科医生Mayberg教授认为这种刺激需要达到更高的频率（如Hz）并且能够在更复杂的大脑环路中发挥作用才有临床价值。而佛罗里达大学的神经内科医生MichaelOkun教授则认为，这种方法可能对于那些仅需偶尔刺激就能起效的疾病更有价值，而不适于用帕金森病这种需要持续刺激的疾病，毕竟要求患者在头上长期佩戴一个放电装置并不容易。尽管所有的专家都在强调这种技术需要作于在更小、更准确的区域，但大家都认为目前的研究是个了不起的进步，就如Dr.Okun所说：「他们做到了不寻常的事。」
就我个人的观点而言，这项技术远没有达到能够替代现有植入式DBS的程度，而且它更可能发展成一种类似于经颅磁刺激的疗法。尽管非侵入的理念非常吸引人，但有时侵入的方式会更为直接。两者的优劣不单单取决于创伤大小，也在于获益大小的影响以及个体选择的倾向性。正如一身高科技铠甲的钢铁侠能够圈粉无数，但也有不少人就是喜欢植入了艾德曼 的金刚狼。如果能够选择，我们或许更喜欢成为钢铁侠+金刚狼。
致谢：感谢好友朱为然工程师就文章中的物理学原理给我的指导。朱为然工程师曾做过类似的工作，发现电流在不均质的介质中衰减得非常迅速。这也提示该技术应用于临床的过程会遇到很多困难。
参考文献
1.DmochowskiJ,BiksonM.NoninvasiveNeuromodulationGoesDeep.Cell.Jun1;(6):-.doi:10./j.cell..05..
