来源：《现代干细胞与再生医学》庞希宁徐国彤付小兵
编辑：中科*兴
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脊椎动物的中枢和周围神经系统的轴突在挤压伤或横断以后具有再生潜能,事实也表明在此类损伤之后轴突开始生长。另外,中枢神经系统的干细胞具有再生成神经元和胶质细胞的潜能。轴突能否再生或者来源于神经干细胞的新的神经元能否再生很大程度上取决于其所在的微环境,特别是在中枢神经系统中在一些物种中,例如蜥蜴类和鱼类有尾目动物,周围和中枢神经系统的轴突均可再生,神经干细胞可再生为中枢神经系统的组织。在哺乳类动物中,因为由胶质细胞提供的微环境不同,周围和中枢神经系统的轴突的再生能力有显著的区别。
哺乳动物脊髓损伤与再生
中枢神经系统轴突的再生,以损伤的脊髓为例。脊髓通过启动轴突再生应对脊髓横断。在哺乳类动物中,横断或挤压伤后轴突最初的再生反应被不利于轴突延长的微环境所阻断。然而,在鱼和羚羊等有尾类动物中存在旺盛但并不完美的轴突横断损伤后再生。
体外方法检测到在其他区域也有增殖的神经干细胞,但它们通常是增加新的胶质细胞。追踪体内未损伤神经系统被标记细胞的研究表明只有海马体脑室壁(增加颗粒细胞数量)和前脑的侧脑室壁(增加嗅球神经元数量)两处保持神经组织的再生状态。
自从发现了小鼠和大鼠持续性的神经再生,通过神经干细胞的持续再生已被证明存在于许多其他哺乳动物和所有其他主要脊椎动物中。
尚不确定神经再生是否发生于在体成年哺乳动物脊髓中。然而,Kehl等证明了来自成年大鼠脊髓培养的祖细胞产生新的神经元,这表明如果脊髓细胞脱离体内抑制再生和促进神经胶质癜痕形成的微环境,脊髓具有神经再生的潜能。通过由FoxJ1和巢蛋白调节序列驱动的Cre:ER进行遗传标记,已经确定像排列于椎管的室管膜细胞一样,小鼠脊髓细胞具有这种再生潜能。这些细胞在体内形成胶质瘢痕,但是在体外形成可分化为神经元,星形胶质细胞和少突胶质细胞的神经球。这一发现对细胞移植治疗脊髓损伤具有重要意义。
磷脂酶A2(PLA2)可能是脊髓损伤第二阶段自由基引起的细胞死亡,谷氨酸兴奋*性,炎症反应过程的聚集介质。磷脂酶A2水解 磷脂生成游离脂肪酸和溶血磷脂,其为介导炎症反应和组织损伤的类花生酸和血小板活化因子的前体。在大鼠脊髓损伤后,PLA2的表达和活性在神经元和少突胶质细胞显著上升。磷脂酶A2和其活化剂蜂*肽注人未损伤的脊髓引起神经元死亡,这与炎症反应、局部脱髓鞘和弥漫性组织坏死导致的行为障碍相关。但是脱髓鞘改变可通过注射一种抑制磷脂酶A2活性的药物——米帕林被显著地逆转。
为了成功实现脊髓损伤后的再生,神经元必须存活,他们的轴突必须能够迅速进入病灶,且横贯整个病灶直至另一端,从而重新支配靶器官。成人脊髓神经元可能不会像周围神经元或培养的脊髓神经元样上调再生所必需的蛋白质。例如,与培养的神经元相比,成人脊髓神经元环 腺苷水平的降低被认为与神经元轴突再生能力的发育缺陷相关。另一方面,中枢神经系统轴突能够通过周围神经鞘再生,表明脊髓轴突存在被外源性的损伤因子抑制的内在的再生能力。室管膜的神经干细胞具有形成神经球的能力,神经球脱离脊髓环境后,能够分化成新的神经元和神经胶质细胞,这一现象也支持脊髓轴突有内在的再生能力的观点。
两栖类动物脊髓横断性损伤与再生
同哺乳类不同，有尾目幼体和成体脊髓在横断部分缺失之后上行和下行神经束轴突都能够在主干水平上再生并且恢复功能。
室管膜反应两栖类动物室管膜细胞增加脊髓宽度和白质分支,具有膨大的终足,终足在软脑脊膜下形成神经胶质界膜。形态学上,这些细胞与鸟类和哺乳动物胚胎脊髓中的神经胶质细胞类似。然而与鸟类和哺乳类的胶质细胞不同,它们表达GFAP而不表达巢蛋白和中间细胞骨架纤丝波形蛋白。它们也表达上皮角蛋白8和18,这两种蛋白能够促进脊髓再生,哺乳类室管膜细胞不表达这两种蛋白,而成体鱼和七鳃鳗科室管膜细胞表达。这些细胞骨架特征有时可作为再生潜能的标志。不过成蛙室管膜细胞具有这些特征,但不可再生脊髓,因此这种标志并不可靠。年Chernoff等已经确定蝾螈和爪蟾室管膜神经干细胞表达Nrp-1。Nrp-1是脊椎动物中果蝇Musashi-I的同源物,能够抑制NurbMRNA翻译,从而保持Notch活性,维持神经干细胞静止或自我更新状态。
室管膜损伤反应似乎提供了防止轴突残端再生,促进其增长,形成利于功能恢复的新的突触连接的环境。切断后,伤口两侧细胞经历上皮间充质转化(EMT),抑制Ln.OFAP和上皮细胞角蛋白的表达,表达Fn和波形蛋白(Vn)。间充质细胞增殖形成芽基,然后连接断裂脊髓的两端。而后增殖的间充质细胞经过间充质上皮转化(MET),再次成为室管膜。新的室管膜细胞呈放射状排列,通过轴突再生的通路形成终足。对于水螈,再生脊髓较正常的脊髓细,甚至几个星期或几个月后只有较少的轴突再生且不是所有再生的内连接都是正确的,但能够恢复游泳功能。在控制水平上,对美西螈的脑支配做了23个月的长期研究。成年有尾类动物脊髓横断后只能再生成很少的新的神经元。
鱼类脊髓横断性损伤与再生
硬骨鱼脑组织明显再生,从而成为非常有益于中枢神经系统再生研究的系统。许多,但不是全部成年硬骨鱼的大脑解剖区域都表现出位于或靠近脑室表面的BrdU参入中心,其神经干细胞合成的DNA的数量远远超过成年小鼠和大鼠大脑的两个增殖中心(侧脑室和海马)。在成年棕色*西刀鱼(Apteronotus翎电鳗lephynchus)的大脑中,维持再生的高细胞周期活性区域是嗅球、背侧端脑、视顶盖,中央后核/prepacemaker核(调制这种鱼的发电器官)和小脑。这些神经干细胞增殖和分化以反复不断地取代神经元,从而与大脑的发育保持同步。可能为了消除过量的没有得到足量的存活因子和无法与其他神经元建立联系的细胞,迁移到目标区域后,约50%的细胞发生凋亡,这是哺乳动物神经系统胚胎发育期的功能机制。
鱼类损伤的脊髓中缺乏一些存在于哺乳类动物脊髓损伤时的抑制分子。然而NOGO-A存在，但它缺乏抑制性的N-端，另外斑马鱼脊髓损伤区域的 软骨素并不增加。
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