帕金森病

深部脑刺激（DBS）治疗发展史

撰文丨豆十三（中科院脑科学与智能技术卓越创新中心神经生物学博士生）

编辑丨qingning

帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是一种多发于中老年人的神经退行性疾病，主要病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，神经递质多巴胺水平降低，患者大脑出现紊乱并累及多个脑区（图1）。患者的症状主要包括运动性症状和非运动性症状。运动性症状主要有静止性震颤、运动迟缓、肢体僵硬、步态不稳、说话困难等，非运动性症状主要有嗅觉减退、精神障碍、体位性低血压等。从年被JamesParkinson医生首次报道至今，已经过去了两个多世纪的时间，尽管有许多新的发现和假说，但是帕金森病的发病机制依然没有被完全解析，目前仍被认为是一个无法治愈的疾病。

图1彩色区域表示在帕金森病受到影响的脑区SubstantiaNigra中脑黑质；AnteriourCingularCortex前扣带回；CorpusCallosum胼胝体；BasalGanglia基底神经节；Amygdala杏仁核；Pons脑桥

早在年，Spiegel就和他的同事一起通过损毁苍白球(globuspallidus)来改善帕金森病人的运动迟缓、僵硬和震颤的症状。但是在年左旋多巴(Levodopa,L-DOPA)问世之后，通过脑区损毁来治疗帕金森病的手术就失宠了。然而，随着药物治疗的推广应用，人们逐渐发现长时间的药物治疗存在明显的局限性，患者常会出现因药效波动而导致的突然间肢体僵直不能行动、未经任何治疗后又突然恢复活动的开关现象，和药效持续时间逐渐变短、用药量增加的剂末效应等，因此病人到疾病的 阶段可能会出现无药可治的情况。

深部脑刺激(deepbrainstimulation,DBS)于年被美国食品药品监督管理局批准用于改善帕金森病患者的运动症状。当患者长期服药遇到瓶颈无法进一步改善时，DBS可以有效克服开关现象和剂末效应，提高了患者的生活质量和日常活动能力，有些患者甚至能重返工作岗位。

图2DBS模式图

DBS这一技术将两根电极精确地植入到帕金森病相关脑区，同时将一个类似起搏器的脉冲发生器(implantablepulsegenerator,IPG)植入到锁骨或下腹处，IPG可以产生不同频率的电刺激从而激活与运动相关的脑区，因此DBS也被称为脑起搏器。

图3X光下的DBS电极

当IPG启动之后，植入在脑中的电极会会直接改变基底神经节神经元的放电频率和模式，还可以影响很多丘脑皮层环路及其下游通路。此外，还有研究表明DBS刺激会增加神经前体细胞的增殖。研究还发现，DBS可以改变脑中的微环境，电极刺激会即时抑制神经元胞体但是会激活临近的轴突。星形胶质细胞也会被激活并释放钙离子，然后进一步释放兴奋性神经递质谷氨酸（glutamate,GLUT）和腺苷（adenosine,ADO），同时增加局部脑血流。这些效应在电极周围很大的神经网络中产生逐渐积累的影响，因此DBS刺激是一种同时具有电的、化学的和其它神经网络功能的治疗方式。

图4DBS在脑中局部的影响

科学家们为什么会想到通过电刺激来治疗帕金森病呢？

电刺激调控神经活动由来已久，并且随着技术的发展不断地被改进。

最早被记录在案的电刺激调控神经活动的病例是在公元15年左右，罗马帝国的一个居民一直受痛风造成的疼痛折磨。有一天他不小心踩到了一条电鳗，被电击之后他意外的发现痛风造成的疼痛减少了很多。在这之后一个名叫Scribonius的当地医生就开始推荐用电鳗治疗疼痛。

而在动物上证明电击有效的 个实验则是因为放风筝被我国学生所熟知的本杰明·富兰克林，他在年发现肌肉在静电刺激下可以收缩。随后在年，伽伐尼也证明了青蛙的肌肉在直流电的作用下可以收缩。同时他发现身体本身在自然情况下也是带电的。

图5法拉第电流刺激装置

在19世纪早期，当法拉第电流（faradiccurrent），也就是通过感应线圈而获得的低频交流电，可以被机器产生后，许多科学家就迫不及待的在实验室中用法拉第电流进行了一系列实验。年，德国生理学家GustavFritsch和EduardHitzig在自家梳妆台上用狗完成了实验，通过电流刺激狗的大脑皮层，引起其对侧肢体肌肉收缩，证明大脑皮层可以被电流激活并控制肌肉收缩。遗憾的是这两位科学家的重大发现，在当时学界坚信大脑皮层不可被刺激激活的历史背景下，为他们带来了降职的结果。

例记录在案的为病人实施的脑部电流刺激是在年，由美国医生RobertsBartholow完成。这个病人由于骨髓炎产生的化脓性头皮溃烂入院，在清创过程中暴露出了脑组织。RobertsBartholow医生在暴露出的大脑皮层多个脑区进行了机械刺激和电流刺激，证实了只有电刺激可以造成肌肉的收缩。并且绘制了中央前回多个点刺激之后与躯体反应的图谱。

图6RobertsBartholow和他绘制的中央前回离散区域

在以上奠基性的工作之后，科学家们逐渐认可电刺激是一种可逆的准确快速激活特定脑区的可靠手段。

NO.2

如何确定DBS刺激的脑区位置？

神经科学研究人手必备的就是脑图谱，然而脑图谱的产生还要从很久很久之前说起。在年，RobertClarke和VictorHorsley，一个是对科学有浓厚兴趣的运动员，另一个是神经外科学的先驱，他们两人打*，小脑的皮质和小脑脚(cerebellarpeduncle)以及脊髓是否连在一起？当时VittorioMarchi已经描述了一条下行的小脑脊髓通路，即小脑皮质有一些纤维投射到小脑脚。但是这些研究都没有确实的证据，为此他们损毁了小脑皮质多个位点，发现小脑脚和脊髓并没有受到损毁的皮质的影响。接下来，他们打算继续损毁小脑髓质，即小脑皮质神经元的轴突们，来看看小脑脚与脊髓是否会受到影响。但是小脑髓质在很深的地方，区域也小，在当时看来是不可到达的脑区。无论是用小刀，电烙器或者注射酸或其他液体都无法达到精确地损毁小脑髓质的目的，因此他们想到了用电极损毁，并设计了一套可以精确定位的仪器，后来发展为今天神经科学中常用的立体定位仪。

图7ClarkeHorsley的立体定位装置

图8猕猴脑矢状面和坐标

在Horsley的这篇文章中，不仅报道了他们设计制作的立体定位系统，还展示了他们绘制的有史以来 个立体定位脑图谱。此外，他们还进行了精确的皮层和皮层下脑区的点损毁。

NO.3

那么通过立体定位精确定位之后，

刺激哪些脑区可以缓解帕金森病的症状呢？

脑区的选取主要基于动物实验和前人作死（脑区损毁）的经验所提供的数据。

在动物实验上，科学家使用一种具有神经*性的药物MPTP，这种药物会特异性的被多巴胺能神经元摄取从而杀伤多巴胺能神经元。科学家们首先构建了猴子的药物帕金森病模型，发现这种猴模型能够很好的模拟帕金森病人的运动失调和姿态异常。

图9MPTP造模后运动失调的猴（左）和运动改善的猴（右）

正常情况下的基底神经节和丘脑皮层的连接通路如图10A所示，白色的箭头代表兴奋性的连接，黑色的箭头则代表抑制性的连接。当用MPTP损毁了黑质致密部之后，如图10B所示黑质和壳核的连接整体减弱，而黑质抑制性的输入减弱之后减轻了对内侧苍白球的抑制；同时更加抑制了外侧苍白球的活动，导致其对丘脑底核的抑制减少，丘脑底核活动增加，进一步增加了内侧苍白球的活动，减少丘脑活动，造成了丘脑皮层的连接过度抑制。这也是MPTP造成的帕金森样运动的原因。而HagaiBergman等人通过损毁丘脑底核使内侧苍白球到腹外侧丘脑的投射回归到正常水平，改善了帕金森样的运动症状（图10C）。

图10基底神经节和丘脑皮层的功能连接环路（Cortex皮层；STN丘脑底核；putamen壳核；SNc黑质致密部；GPe外侧苍白球；GPi内侧苍白球；VL腹外侧丘脑）

在此基础上科学家们在猴模型上继续尝试了DBS刺激丘脑底核（subthalamicnucleus）和脑脚桥核（pedunculopontinenucleus），并证明这两个脑区是安全有效的治疗帕金森病刺激脑区。

此外，在年Spiegel和他的同事们 次在人脑上完成立体定位手术，并在此之后他们紧接着在年通过损毁苍白球缓解了帕金森病人运动迟缓、僵硬和震颤的症状。在此之后的年代，神经外科医生们纷纷各显神通，Hassler和Riechert，还有Talairach和他的同事通过损毁腹外侧丘脑核改善了帕金森病人的症状。而更有趣的是同时代的Cooper和他的同事们打算通过切割大脑脚来缓解症状，但是不小心弄断了脉络膜前动脉。当他们将脉络膜前动脉重新缝合之后，意外地发现了病人的僵硬和震颤症状消失了，同时运动和感觉功能也得到保留。

在这些工作的尝试中，许多研究还发现低频刺激（5-10Hz）会增加震颤以及其他症状，而高频刺激（50-Hz）则会改善这些运动症状。

而首例通过深部脑刺激（DBS）缓解帕金森病患者症状的手术是在年，由Benabid和他的同事完成。他们发现用DBS刺激丘脑腹侧中间核可以达到和丘脑切开术一致的抑制震颤的效果。并且他们发现 的刺激频率是Hz，但是当时刺激器的频率 只能到Hz。紧接着在年，Limousin和他的同事首次在晚期帕金森病人身上利用高频电刺激双侧丘脑底核，缓解了症状，达到了减少多巴胺能药物用量的效果。

图11Spiegel和他的同事使用的人立体定位

在对众多实验动物和病人上进行了尝试性研究之后，美国食品与药品管理监督局分别在年通过了利用深部脑刺激刺激丘脑治疗震颤，在2年通过了利用深部脑刺激刺激丘脑底核治疗帕金森病，以及在3年通过了刺激苍白球治疗帕金森病等治疗方法的应用。

NO.4

深部脑刺激的改进

然而在5年，一项随机双盲实验显示虽然刺激苍白球和丘脑底核都能达到相似的运动改善效果，但是刺激丘脑底核似乎会产生认知和运动功能相关的副作用。那么为什么会产生副作用呢？很重要的一点原因就是脑区激活的不特异，简而言之就是不该刺激到的脑区也被刺激到了。经过研究发现，电压和刺激持续时间存在一个非线性关系，人们发现传统四线圈的电极在低电压长时程的刺激模式下才能 激活目标脑区而不是非目标脑区。

图12电压和时长与激活脑区的关系

在改进电刺激的参数的情况下，科学家们也进一步对电极本身进行改造。传统的电极是左图四线圈结构，能激活一个圆形的区域，这在电极处在丘脑底核的中间的时候是可以满足要求的。但是当电极不处在脑区中央时就会错误地激活别的脑区，因此会产生一些副作用。基于此，Martens和他的同事在年开发了新型阵列线圈（如右图所示），可以很好的避免激活相邻脑区。

图13传统电极的刺激区域（左）和新型电极的刺激区域（右）

NO.5

中国深部脑刺激的发展

据国际统计数据，到年为止中国已经有约万的帕金森病人，而且还在以每年十万人左右的速度增加，但是在国内接受深部脑刺激治疗的病人却很少，在4年到8年期间，只有约人接受了深部脑刺激的治疗。一方面是因为我国深部脑刺激的起步较晚，医生和设备都相对缺乏，另一方面则是因为深部脑刺激的设备一直被美国公司垄断了近30年，价格十分昂贵。

图14国内深部脑刺激中心分布和病人数（9年）

因此在0年前首都医科医院和清华大学航空航天学院开始合作开发国产深部脑刺激设备。经过十多年的研发和临床试验，北京和苏州的两家公司分别于9年和年上市了国产的DBS设备。国产DBS设备大大降低了成本，近年来越来越多的帕金森晚期病人接受了DBS治疗，国产DBS医院合作，改良设备，为更多帕金森病人造福。

图15国产深部脑刺激设备

封面图片：AlfredPasieka/GettyImages

插图来源：

图1修改自Petrov,A.M.PikulevaI.A.Cholesterol24-hydroxylationbyCYP46A1:benefitsofmodulationforbraindiseases.Neurotherapeutics,16:–.

图2,4,9参考文献[12]

图3